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每经记者 谢欣 每经编辑 胥帅 7月29日晚，国家药监局与华海药业（600521，SH）分别就华海药业缬沙坦原料药事件进行公告说明，据介绍，相关原料药在国内均已完成召回。 本月初，华海药业缬沙坦原料药检测出毒性杂质微量N-亚硝基二甲胺（NDMA），引发公众关注。华海药业称此事因为工艺变更引起，此前的工艺变更均已获得相关监管部门批准。国家药监局与美国食品药品监管局（FDA）均表示，正在服用缬沙坦药品的患者不要擅自停药，应当与医生联系。 5家制剂生产企业已停用 据国家药监局介绍，7月6日，华海药业向国家药监局报告在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息。华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施，截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。 国家药监局同时确认上述原料药现行工艺分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。 针对备受关注的毒性问题，国家药监局表示，经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。根据上述限定值，对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。 事实上，此事也波及到国内其他几家药企，《每日经济新闻》记者注意到，国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，其中湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊尚未出厂，而重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片、哈三联的缬沙坦分散片、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片中NDMA超出限值。不过上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。 国家药监局新闻发言人强调，除上述5家制剂生产企业之外，其他缬沙坦制剂产品都不在召回之列。 对于NDMA的致癌可能，目前，欧盟等多国药品监管机构认为，NDMA属于2A类致癌物（即动物实验证据充分，人体可能致癌但证据有限），日常生活中都可能接触这种物质（例如腌制食品），分析此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险，但出于安全考虑，应采取停止销售、召回等风险控制措施。国家药监局与FDA均表示，正在服用缬沙坦药品的患者不要擅自停药，应当与医生联系。 现行工艺经过相关部门批准 华海药业也发布公告回应此前外界的质疑。 华海药业表示，基于公司目前的调查，NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质。原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。现行工艺经过相关国家药品监管部门批准。 此前，工艺变更是否合规曾是公众质疑的焦点。 华海药业表示，公司原有工艺存在工艺转化率低、“三废”产生量大、异构体杂质水平波动等问题。改变缬沙坦原料药生产工艺后，工艺转化率提高约30%、“三废”产生量降低约30%、异构体杂质也得到了有效控制。基于上述原因，公司于2012年开始，按照相关国家药品监管部门工艺变更的法规要求，将工艺变更为现行工艺。 此后在2018年6月15日，华海药业对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定其中一未知杂质为N-亚硝基二甲胺（NDMA）。NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。 2018年7月11日，华海药业收到EMA所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表示会对NDMA杂质的毒性进行进一步的评估，目前按照ICHM7的要求将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为0.3ppm，由于EMA尚在进一步的评估研究，尚未确定最终的可接受限度指标，所以公司前期未做披露。 华海药业称此事件发生后，公司主动与相关客户及监管机构进行技术沟通，由于各国药品监管机构对此事件的评估及监管要求各有不同，公告发布时间也略有差异。公司基于风险防范的考虑，于2018年7月13日中午主动发布有关召回在国内外上市的缬沙坦原料药和使用公司缬沙坦原料药在国内上市的制剂产品公告。北京时间2018年7月14日，发布召回公司在美国上市的缬沙坦制剂产品公告。 （责任编辑：魏京婷） |
